问题描述：
[多选]
药物临床试验期间，发生药物临床试验方案变更、非临床或者药学的变化或者有新发现的，申办者（）。
A．应当按照规定，参照相关技术指导原则，充分评估对受试者安全的影响
B．经评估认为不影响受试者安全的，可以直接实施并在研发期间安全性更新报告中报告
C．可能增加受试者安全性风险的，应当提出补充申请
D．应当重新提出药物临床试验申请
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